Le rôle de facilitateur des maladies cérébrovasculaires dans le déficit cognitif vasculaire attribuable à l’hypertension et au diabète.
Chercheure principale:
Dre. Edith Hamel, Montreal Neurological Institute
Chercheurs secondaire:
Dr. Ernesto Schiffrin, Jewish General Hospital & Lady Davis Institute
Dr. Hélène Girouard, Université de Montréal
Nous proposons d’utiliser un modèle de souris transgénique avec pathologie cérébrovasculaire, notamment des souris qui transforment le facteur de croissance β1(TGF), un modèle développé à l’origine afin de reproduire la pathologie cérébrovasculaire de la maladie d’Alzheimer (MA). Pourtant, bien qu’elles expriment plusieurs traits de la pathologie cérébrovasculaire observée en présence de démence vasculaire (DV) et de MA, ces souris n’affichent ni la pathologie d’amyloïde-β, ni les déficits cognitifs et ce, même à un âge avancé, ce qui en fait un modèle inutilisable pour la MA.
Récemment, nous avons mis à l’essai les souris TGF ayant un facteur de risque généralement associé à la DV et à la MA (hypercholestérolémie) et elles ont développé une aggravation de la pathologie cérébrovasculaire et du déclin cognitif relié à l’âge, alors que les témoins d’une mëme portée de phénotype sauvage n’affichaient aucune prédisposition. Par conséquent, nous suggérons que les souris TGF, en raison de leur pathologie cérébrovasculaire qui seule, n’est pas suffisamment sévère pour déclencher le déficit cognitif, deviennent plus susceptibles aux déficits cognitifs en présence d’un autre facteur de risque. Nous sommes confiants de voir cette observation se révéler des plus pertinentes pour le trouble humain de déficit cognitif vasculaire (DCV) et possiblement, avec l’avancement de l’âge, à la démence vasculaire, en raison de l’incidence et de la gravité croissantes de la pathologie vasculaire. Nous proposons donc de mettre à l’essai les souris TGF atteintes d’hypertension et de diabète afin de vérifier si ces facteurs de risque déclenchent le déficit cognitif ou aggravent la pathologie vasculaire, si l’âge et le sexe influencent la susceptibilité et finalement, si les déficits qui en résultent peuvent être corrigés par une thérapie.
Nous croyons que cette proposition, qui découle de nos études en cours sur l’hypercholestérolémie, déterminera si la circulation cérébrale dysfonctionnelle fait augmenter la prédisposition au déficit cognitif quand on la combine à des facteurs de risque connus associés au DCV et à la DV. Nous croyons que de nouvelles données sur les biomarqueurs vasculaires et neuronaux susceptibles de devenir des cibles valides d’intervention thérapeutique seront générées. Le projet correspond aux Priorités 3 et 4 du Thème de recherche 2.
Les micro-ARN en circulation comme biomarqueurs fonctionnels du déficit cognitif vasculaire
Chercheur principal:
Dr. Mansoor Husain, Toronto General Research Institute
Chercheur secondaire:
Dr. Jason Fish, Toronto General Research Institute
Notre projet vise deux priorités du Réseau canadien de recherche en santé vasculaire : « Le développement de modèles précliniques robustes de déficit cognitif vasculaire (DCV) » et le « développement de nouveaux biomarqueurs pour la détection et le pronostic du DCV ». L‘épidémiologie a révélé que les maladies cardiovasculaires, comme le diabète, sont associées au DCV. Bien que l’accroissement de l’inflammation cérébrovasculaire chez les diabétiques joue vraisemblablement un rôle dans l’apparition du DCV, il est difficile de l’évaluer de façon non invasive. L’identification des patients à risque de DCV peut permettre d’intervenir afin de ralentir la progression de cette maladie. Malheureusement, aucun marqueur spécifique au DCV ne se retrouve dans la circulation. Notre proposition consiste à utiliser le modèle de souris avec diabète de type 2 (DT2), car elle développe une pathologie de DCV qui ressemble en plusieurs points au modèle humain. Nous évaluerons la circulation des microvésicules (MV) et leur teneur en micro-ARN (miR) tout au long de la progression du DCV dans ce modèle afin d’identifier de nouveaux marqueurs associés aux stades précoces de la maladie. Nous avons récemment obtenu des données intriguantes qui démontrent que les MV en circulation sont anti-inflammatoires chez la souris saine, ce qui est en partie facilité par le transfert des miR anti-inflammatoires aux cellules réceptrices (comme les cellules endothéliales et les monocytes). Nous avons développé une évaluation robuste de la fonction des MV qui peut servir à déterminer si la fonction anti-inflammatoire des MV est compromise dans le modèle de souris avec DCV. Il est important de souligner que nous avons découvert que les MV isolés chez les souris atteintes de maladie cardiovasculaire avancée perdent leurs propriétés anti-inflammatoires, mais le lien entre cette observation et le développement du DCV est inconnu. Notre projet combinera l’expertise du laboratoire Husain en modèle murin diabétique à celle du laboratoire Fish en analyse des MV et de la fonction du miR. Les études proposées permettront de savoir si la circulation des MV et du miR peut servir de marqueur fonctionnel utile pour le DCV.
Mécanismes de pathologie vasculaire et réparation potentielle dans un nouveau modèle animal de déficit cognitif relié à l’âge.
Chercheurs principaux:
Dr. Brian Bennett, Queen’s University
et Dr. Duncan Stewart, Ottawa Hospital Research Institute
Chercheurs secondaire:
Dr. David Andrew, Queen’s University
Dr. Greg Thatcher, University of Illinois at Chicago
Notre laboratoire a développé un nouveau modèle murin de déficit cognitif associé à l’âge avec stress oxydatif fondé sur l’élimination du gène de déshydrogénase aldéhyde 2 (ALDH2). L’ALDH2 est important pour la détoxification des aldéhydes endogènes comme le 4-hydroxynonenal (HNE), un produit de peroxydation des lipides qui se forme durant les périodes de stress oxydatif susceptibles de former des adduits de l’ADN et de protéines et d’altérer la fonction cellulaire. Notre hypothèse de base est que l’absence d’ALDH2 crée des conditions qui favorisent les dommages oxydatifs causés par l’HNE et les changements pathologiques subséquents. Ces souris affichent des déficits mnémoniques gradués et reliés à l’âge qui débutent à 3 mois et culminent à 7 mois, ainsi qu’un certain nombre de pathologies de déficit cognitif vasculaire (DCV) observées dans d’autres modèles animaux, comme la modification des barrières hémato-encéphaliques, des microhémorragies, des modifications de la réactivité vasculaire et des déficits cognitifs. La Priorité 3 du Thème de recherche 2 traite du développement de modèles précliniques robustes de déficit cognitif vasculaire et notre projet vise à entreprendre une caractérisation détaillée du déroulement de l’apparition de changements vasculaires pathologiques dans les souris sans ALDH2, afin de voir dans quelle mesure ces changements sont en corrélation avec l’apparition des déficits cognitifs observés. Plus particulièrement, le financement de démarrage permettra de mettre en place les méthodologies de mesure de la circulation sanguine cérébrale, des techniques qui ne sont pas encore opérationnelles dans mon laboratoire. Dans la seconde partie du projet, un réducteur de HNE imperméable à la BHE sera utilisé afin d’évaluer l’impact obtenu en ciblant la formation d’adduit de HNE vasculaire sur la pathologie vasculaire et la cognition.
Développement d’un modèle animal de déficit cognitive vasculaire (DCV)
Chercheur principal:
Dr. Dale Corbett, University of Ottawa
Chercheure secondaire:
Dr. Bojana Stefanovic, Sunnybrook Research Institute
La maladie des petits vaisseaux sanguins (MPV) est très répandue chez les aînés et son incidence est susceptible d’augmenter avec le vieillissement de la population et la tendance croissante des Canadiens et des Canadiennes à adopter des modes de vie malsains caractérisés par la sédentarité et la consommation d’aliments riches en lipides, en sucre et en sodium. Les personnes atteintes de MPV affichent un déclin progressif de la cognition qui culmine avec le déficit cognitif vasculaire (DCV). La MPV fait aussi augmenter le risque d’AVC majeur, de démence vasculaire ou mixte et de maladie d’Alzheimer. Par conséquent, un meilleur diagnostic et des thérapies efficaces et pratiques destinées à prévenir, à enrayer ou tout au moins à retarder la progression du DCV sont requis d’urgence.
Présentement, aucun modèle animal de DCV permettant de mettre à l’essai de nouvelles interventions thérapeutiques et de nous éclairer sur les mécanismes des dommages ne fait l’unanimité. Conformément à la Priorité 3 du Thème de recherche 2 du Réseau canadien de recherche en santé vasculaire, nous proposons de développer un modèle préclinique de DCV en modifiant le modèle de rat à occlusion de deux vaisseaux (2-VO). Notre modèle 2-VO comporte plusieurs caractéristiques pathologiques cliniques essentielles, comme l’hypoperfusion, les dommages à la matière blanche, des facteurs de comorbidité alimentaires et une perte progressive de la fonction cognitive. Nous utiliserons ce modèle afin d’examiner les changements structuraux et fonctionnels dans la microvasculature cérébrale tel qu’évaluée à l’aide de deux microscopies par fluorescence de particules, de l’immunohistochimie et de l’IRM qui seront reliées pour leur part aux déficits de cognition observés au fil du temps. Une fois les anomalies vasculaires et comportementales caractérisées, nous tenterons d’atténuer ces changements par les changements alimentaires seuls ou en association avec d’autres modifications des modes de vie, comme l’activité physique, et le traitement pharmacologique.